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Los oligonucleótidos antisentido (ASOs, por sus siglas en inglés) son pequeñas secuencias sintéticas de ácido nucleico que pueden transformar el tratamiento de enfermedades oculares genéticas y multifactoriales que hasta ahora se consideraban intratables.
¿Qué son los ASOs y por qué son tan prometedores?
Los ASOs son cadenas cortas y sintéticas de ADN o ARN que se unen al ARN mensajero (ARNm) para modular la expresión génica. Gracias a su capacidad para actuar a nivel del ARN pueden silenciar genes causantes de enfermedades sin alterar otras funciones celulares.
Esto los convierte en herramientas de alta precisión para el tratamiento de enfermedades como la retinosis pigmentaria, la degeneración macular, el glaucoma, el síndrome de Usher y la amaurosis congénita de Leber (LCA), todas ellas caracterizadas por su origen genético y, en muchos casos, por la falta de terapias efectivas hasta ahora.
Los ASOs actúan mediante diversos mecanismos que les permiten intervenir directamente en el nivel del ARN: pueden inducir la degradación del ARNm antes de que se traduzca en proteínas patológicas, corregir errores en el proceso de “splicing” para restaurar la producción de proteínas funcionales, bloquear la traducción para impedir la síntesis de proteínas defectuosas, o incluso actuar de forma alelo-específica, es decir, dirigirse exclusivamente a la mutación sin interferir con la copia normal del gen.
Retos en su desarrollo
A pesar de su enorme potencial, el desarrollo de los oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de enfermedades oculares enfrenta varios desafíos, particularmente en lo que respecta a su administración. El ojo es un entorno anatómica y fisiológicamente complejo, con barreras como la córnea, la barrera hematorretiniana y el epitelio pigmentario de la retina, que dificultan la llegada del fármaco a su destino. Actualmente, la vía más utilizada es la inyección intravítrea superada con gotas, que permite alcanzar altas concentraciones locales en la retina, pero es un procedimiento invasivo que no está exento de riesgos. Para superar estas limitaciones, se están desarrollando formulaciones de liberación sostenida y sistemas basados en nanopartículas, con el objetivo de mejorar la seguridad, la eficacia y reducir la frecuencia de administración.
Aunque todavía no existe ningún ASO aprobado específicamente para tratar enfermedades retinianas hereditarias, varios candidatos se encuentran en etapas avanzadas de ensayos clínicos. Sepofarsen, por ejemplo, está dirigido a una forma de amaurosis congénita de Leber (LCA10) vinculada al gen CEP290 o QR-1123 que se enfoca en una mutación específica del gen RHO asociada a una forma autosómica dominante de esta última enfermedad.
Aunque el marco regulador para los oligonucleótidos antisentido aún se encuentra en evolución, organismos como la FDA ya han comenzado a establecer directrices preliminares para su evaluación no clínica, especialmente en lo relativo a la seguridad inmunológica. En este sentido el ojo ofrece una ventaja importante para el desarrollo de terapias con ASOs ya que posee mecanismos especiales para limitar la respuesta inmunitaria, protegiendo así sus tejidos de la inflamación.
Aunque su implementación clínica requiere aún superar barreras científicas, tecnológicas y regulatorias, su potencial para ofrecer soluciones a enfermedades hoy incurables los convierte en una de las apuestas más prometedoras del futuro terapéutico ocular.
Fuentes
REVOLUTIONISING EYE CARE: THE POTENTIAL OF ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES – ONdrugDelivery
