Los tratamientos basados en oligonucleótidos, capaces de silenciar genes específicos, han permitido abordar enfermedades previamente intratables, desde distrofias musculares (eteplirsen (2016), golodirsen (2019), vitolarsen (2020), casimersen (2021)) hasta ciertas formas de amiloidosis hereditaria (patisiran, inotersen (2018), eplontersen (2024)).

Pero llevar estas terapias desde el laboratorio al paciente plantea desafíos únicos. Uno de los más críticos es definir la dosis inicial en humanos durante los estudios first-in-human (FIH), esa primera administración clínica que debe ser segura, pero también lo suficientemente activa como para generar información útil. Los oligonucleótidos tienen propiedades farmacológicas que dificultan esta predicción: se distribuyen ampliamente en tejidos, tienen una vida media corta en plasma pero efectos prolongados sobre su objetivo molecular y su eliminación no sigue rutas metabólicas estándar. Además, enfrentan una barrera crítica en el proceso de internalización celular: aunque logran entrar en las células vía endocitosis, hasta el 99% queda atrapado en endosomas debido a la naturaleza lipídica de su membrana, lo que limita severamente su liberación al citoplasma, donde deberían ejercer su efecto terapéutico. Este fenómeno de «captura endosomal» representa uno de los principales cuellos de botella en la eficacia de terapias basadas en ARN y por ello se buscan otras vías de administración y sistemas de vehiculización.

Un análisis reciente publicado por la FDA revisó 89 programas de investigación (INDs) y 16 terapias con oligonucleótidos ya aprobadas para entender cómo se están resolviendo estas complejidades. Esta práctica refleja una tendencia tanto práctica como ética: evitar exponer a voluntarios sanos a compuestos con mecanismos aún inciertos y efectos potencialmente duraderos.

En cuanto al diseño de los ensayos, predominaron los esquemas de dosis ascendentes simples o múltiples (SAD/MAD), con escalamiento progresivo basado en estudios preclínicos. El 70% utilizó un diseño aleatorizado con control placebo, es decir, comparando el fármaco con una sustancia inactiva para evaluar su efecto real, y más de la mitad aplicaron cohortes centinela (grupos pequeños que reciben las primeras dosis antes de avanzar al resto de los participantes) con el fin de minimizar riesgos. También se observó un fuerte énfasis en el uso de biomarcadores farmacodinámicos, como niveles de ARN o proteínas blanco, lo cual permite ajustar la dosis de manera más informada y ágil.

Pero quizá lo más interesante fue el análisis de los métodos de escalado entre especies usados para calcular la dosis inicial en humanos. Dos enfoques principales emergen:

Escalado por superficie corporal (BSA): recomendado por guías regulatorias por ser más conservador, especialmente útil cuando el riesgo toxicológico es incierto.
Escalado por peso corporal (BW): usado con más frecuencia en la práctica, sobre todo cuando la clase química está bien caracterizada (como los ASOs con modificaciones 2’-MOE o los siRNAs conjugados con GalNAc). En estos casos, los modelos en primates no humanos (principalmente monos cynomolgus) ofrecieron predicciones de exposición plasmática bastante precisas, con ratios de concentración cercanos al 1:1 frente a humanos.

Otra conclusión importante es que no existe aún un consenso absoluto sobre cuál es el mejor método de escalado. La evidencia sugiere que la elección debe adaptarse a la química específica del oligonucleótido, su vía de administración y el perfil farmacocinético esperado. En general, se recomienda usar al menos dos especies animales y validar el modelo preclínico con datos de exposición y eficacia.

El desarrollo clínico de oligonucleótidos exige un enfoque integrado: modelos preclínicos relevantes, escalado racional de dosis, diseño de biomarcadores funcionales y una visión estratégica desde el inicio. No se trata solo de llegar al paciente, sino de hacerlo bien, con precisión científica y responsabilidad clínica.

Fuentes:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39311689/

https://www.nature.com/articles/s42003-024-06121-9

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36669888/